结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（2010）
结直肠癌肝转移的综合治疗包括全身和介入化疗、分子靶向治疗以及针对肝脏病灶的局部治疗如射频消融、无水酒精注射、放射治疗等。部分初诊无法切除的肝转移灶，经过系统的综合治疗后可转为适宜手术切除[51，140]。其术后5年生存率与初始肝转移灶手术切除的患者相似[113，141-142]。综合治疗也可明显延长无法手术的结直肠癌肝转移患者的中位生存期，明显改善生存质量[143-146]。因此，积极的综合治疗对于不可切除结直肠癌肝转移患者的意义重大。
(一) 治疗策略
1．结直肠癌确诊时合并无法手术切除的肝转移：
(1) 结直肠癌原发灶存在出血、梗阻或穿孔时，应先行切除结直肠癌原发病灶，继而全身化疗(或加用肝动脉灌注化疗)，可联合应用分子靶向治疗[127，147-148] (1b类证据，A级推荐)。每2～3个周期治疗后，进行肝脏超声检查、增强CT或(和)MRI，予以评估[99]。如果肝转移灶转变成可切除时，即予以手术治疗：如果肝转移灶仍不能切除，则继续进行综合治疗[149-150]。
(2) 结直肠癌原发灶无出血、梗阻或穿孔时也可选择先行切除结直肠癌的原发病灶，继而进一步治疗，具体方案同上。或者先行全身化疗(或加用肝动脉灌注化疗)，时间为2～3个月，并可联用分子靶向治疗[147] (1c类证据，B级推荐)。如果转移灶转化成可切除时，即手术治疗(一期同步切除或分阶段切除原发病灶和肝转移灶)：如果肝转移灶仍不能切除，则视具体情况手术切除结直肠癌原发病灶，术后继续对肝转移灶进行综合治疗。
对于肝转移灶有潜在切除可能的患者，建议适当增加化疗强度，如可考虑试用FOLFOXIRI方案，并可联合分子靶向治疗。
2．结直肠癌术后发生的无法手术切除的肝转移：
(1) FOLFOX和FOLFIRI化疗方案是目前结直肠癌肝转移的一线化疗方案；并可互为二线[9，151-152]。在肝转移发生前12个月内使用过FOLFOX作为辅助化疗的患者，应采用FOLFIRI方案，并可加用分子靶向治疗，或联用肝动脉灌注化疗[87] (1b类证据，A级推荐)。
(2) 既往采用5-FU／LV或单用卡培他滨治疗者、或既往未化疗者，或FOLFOX辅助化疗距今大于12个月者，可采用FOLFOX或FOLFIRI化疗方案或既往有效的化疗方案，并可加用分子靶向药物治疗，或联用肝动脉灌注化疗[147，153] (3a类证据，B级推荐)。每2～3个治疗周期后，检查肝脏超声、CT或(和)MRI，予以评估。化疗有效，肝转移灶转为可切除的患者．即应接受肝转移灶切除手术，术后再予以辅助化疗；如果肝转移灶仍不能切除，则应继续进行综合治疗[99，149-150]。
(3) 应用门静脉选择性地栓塞或结扎可以使肝转移灶切除术后预期剩余肝脏代偿性增大，增加手术切除的可能。此方法被用于预计手术切除后剩余肝脏体积不足30％的肝转移患者。对于那些剩余肝脏体积在30％～40％，并且接受了强烈化疗而有肝实质损伤的患者，同样也可从中得益[154-158] (4类证据，c级推荐)。
(二) 治疗方法
1．全身化疗和肝动脉灌注化疗：
化疗开始前采用多学科参与模式，充分评估患者的身体状况和肿瘤分期，事先规划好患者的后续治疗和有严重化疗不良反应时剂量和方案的调整。开始治疗时必须考虑有效的个体化治疗、化疗的安全性以及将来手术治疗的可能性[15]。
可以耐受联合化疗的初治患者、既往未化疗者或化疗停止超过12个月的患者建议使用FOLFOX、CapeOX或FOLFIRI方案。上述方案可联合应用分子靶向治疗。对于一般状况良好、肝转移灶有潜在切除可能并可耐受强烈化疗的患者，也可考虑应用FOLFOXIRI方案[145，159]。
(1) FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX方案或联合分子靶向治疗，如果病情进展可以考虑互为二线，如果病情第二次进展，则可以改用分子靶向治疗(未用过此类药者)或进行最佳支持治疗[28] (2a类证据。B级推荐)。
(2) 5-FU/LV联合分子靶向治疗可用于不能耐受伊立替康、奥沙利铂的患者。其不良反应低，但生存期也比上述方案短。如果病情进展，应改用FOLFOX、FOLFIRI或CapeOX (均可联合分子靶向治疗)，病情再次进展时进行最佳支持治疗[160] (3b类证据，B级推荐)。
对于最初联合化疗难以耐受的患者，推荐卡培他滨单药或5FU(LV)治疗，均可联合分子靶向治疗。肝转移患者在肝功能状况无法改善时应当接受最佳支持治疗，肝功能改善后应尽早进行联合化疗和(或)联合分子靶向治疗[161] (3b类证据，B级推荐)。
上述治疗期间可在适当时机联合应用肝动脉灌注化疗，可能有助于延长总体生存期，单纯肝动脉灌注化疗并不比全身化疗更具优势[162]。
2．分子靶向治疗：
在结直肠癌肝转移的治疗中加入分子靶向药物，其有效性已得到广泛的证实[43，113，163-165]。目前认为，化疗联合应用靶向分子药物治疗是提高肝转移灶切除率的最有前景的治疗方法。
西妥昔单抗为EGFR的抗体，现有的研究已显示，西妥昔单抗单用或联合应用伊立替康治疗结直肠癌肝转移有良好的临床效果，其中西妥昔单抗和伊立替康联合应用具有更高的局部缓解率[9，128，166-169]。有Ⅲ期临床研究证实，在化疗基础上联合使用西妥昔单抗可以使结直肠癌肝转移灶的无残留病灶切除率提高l倍以上[128，140] (1b类证据，A级推荐)。但是，西妥昔单抗的治疗效果与肿瘤组织的K-ras基因的状态密切相关，K-ras基因野生型患者治疗有较好的效果，而K-ras基因突变型患者效果不理想[123-128]。
贝伐珠单抗为VEGF的抗体。多项临床研究的结果表明，贝伐珠单抗加5-FU/LV作为不可切除的结直肠癌肝转移一线治疗有良好的效果[147，170-172]。近期的结果还显示，贝伐珠单抗联合奥沙利铂或伊立替康也能明显提高患者的中位生存率、局部缓解率和切除率[148，173-175]。同样，贝伐珠单抗在肿瘤进展后二线治疗上的疗效也得到了证实(一线未使用过贝伐珠单抗者) [165]。贝伐珠单抗易引起出血和伤口延迟愈合，所以如在其治疗后需进行手术，建议手术时机选择在最后一次贝伐珠单抗使用后的6～8周[110，118-122]。
尽管分子靶向药物的治疗效果可喜。但目前的研究资料不建议多种靶向药物联合应用。[122，176-177]
3．射频消融：
射频消融术使用方便，且能高效破坏肝转移灶的肿瘤细胞，但其在结直肠肝转移治疗中的地位仍有争议[31，178-179]。现有资料表明，单独使用射频消融治疗肝转移的生存率仅略微高于其他非手术治疗者[180-182]。目前仅作为化疗无效后的治疗选择或肝转移灶术后复发的治疗[182]。建议应用时选择肝转移灶最大直径小于3 cm且一次消融最多3枚者[8，16，183] (5类证据，D级推荐)。肝转移灶的解剖位置是制约射频消融应用的另一个方面，肿瘤邻近大血管使瘤内温度下降过快，从而使肝转移灶不能完全消融；同时，也应注意肝外热损伤[16，184-186]。
以下情况也可考虑射频消融：(1)一般情况不适宜、或不愿意接受手术治疗的可切除结直肠癌肝转移患者；(2)预期术后残余肝脏体积过小时，可先切除部分较大的肝转移灶，对剩余直径小于3 cm的转移病灶进行射频消融。
4．放射治疗：
对于无法手术切除的肝转移灶，若全身化疗、肝动脉灌注化疗或射频消融无效，可考虑进行放射治疗，但不作常规推荐。
由于全肝放射耐受剂量远低于肿瘤细胞的致死剂量，常规放射治疗在肝转移的治疗中仅能起到姑息作用。无肝硬化时的安全照射剂量为30 Gy．虽然该剂量可以显著地减轻由于肝脏侵犯而引起的疼痛或黄疸 [187-188]，但尚没有依据表明能控制疾病或延长生命。为了减少放射性肝损伤，采用超分割或限制肝脏受照射体积，针对转移灶的局部剂量可提高到60-70 Gy [16，188-189]。如果有足够的正常肝脏组织被保护，肝脏的一部分受高剂量照射将不会产生严重的放射性肝病 [16，190] (3b类证据，B级推荐)。随着放疗设备的发展，最近出现的诸如射波刀等立体定向放射治疗(SBRT)，对小的(直径小于5 cm)不能切除的结直肠癌肝转移进行低分割放疗是安全有效的，放疗前肝功能必须正常，肝脏受到射线的剂量必须在安全范围，以防止放射性肝损伤出现[191，192]。
5．其他治疗方法：
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